New York 7. února 2020 (PROTEXT/BW) - Firma Aptorum Group zveřejnila další pozitivní data ohledně svého nebaktericidního malomolekulárního studijního léčiva ALS-4 pro léčbu infekcí způsobených zlatým stafylokokem a předpokládá, že ve druhém pololetí roku 2020 podá žádost o povolení nového studijního léčiva (IND)
Firma Aptorum Group Limited (index NASDAQ: APM) (dále jen “Aptorum Group”) je biofarmaceutická společnost, která se zaměřuje na výzkum a vývoj nových léků na nevyléčitelná a těžko léčitelná onemocnění, zveřejnila další pozitivní data ohledně své nového studijního léčiva ALD-4, malomolekulární látky, indikované k léčbě infekcí způsobených zlatým stafylokokem (S. aureus), včetně kmene MRSA (methicilin rezistentní zlatý stafylokok), který patří mezi takzvané super baktérie. Výzkum je založen na novém nebaktericidním přístupu. Pokud se podaří nyní probíhající studie včas dokončit, plánuje firma Aptorum Group podat žádost o povolení ALS-4 jako nového studijního léčiva (IND) ve druhé polovině roku 2020 a zahájit první fázi klinického hodnocení v Severní Americe.
ALS-4 je malá molekula, která inhibuje skvalén desaturázu zlatého stafylokoka (včetně kmene MRSA), což je enzym, který je zásadní pro biosyntézu stafyloxantinu, běžně viditelného „zlatého pigmentu“, který tyto bakteriální kmeny pokrývá. Předpokládá se, že stafyloxantin je hlavní molekula odpovědná za obranné mechanizmy těchto baktérií proti útokům ROS fagocytů a neutrofilních granulocytů.(1)
Domníváme se, že molekula ALS-4, díky tomu, že inhibuje tvorbu stafyloxantinu, zásadním způsobem oslabuje obranyschopnost zlatého stafylokoka proti přirozené imunitě hostitele (viz. níže uvedené informace ze studií a experimentů). Tento novátorský mechanizmus se podstatně liší od tradičního baktericidního přístupu, na kterém jsou založena dosud používaná antibiotika na léčbu zlatého stafylokoka, která ale musí čelit stále se zvyšujícím problémům s rezistencí(2).
Konkrétně infekce kmeny MRSA u lidí vykazují vysoký stupeň morbidity a mortality a mohou způsobit metastatické nebo komplikované infekce, jako je infekční endokarditida nebo sepse, s častými relapsy a opakovanými hospitalizacemi, což podstatně zvyšuje náklady na léčbu(2).
Na základě našeho testování na potkaním modelu s podáním smrtelné dávky, byla laboratorním potkanům aplikována smrtelná dávka (10^9 CFU) kmene MRSA (USA300-LAC) do ocasní žíly. Poté byl potkanům podáván lék ALS-4 per os v dávce 10mg/kg, a to 30 minut po infikování a poté dvakrát denně (N=9). Kontrolní skupině byl podán sterilní roztok (N=9). Přežití infikovaných zvířat bylo sledováno po dobu 7 dnů. Žádný z infikovaných potkanů z kontrolní skupiny (kterým nebylo podáno léčivo) nepřežil déle než do 4. dne, naproti tomu 5 z 9 potkanů (56 %), kterým byl podán lék ALS-4, přežilo více než 7 dní, což je ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významné zjištění (p=0,013).
Kromě toho jsme provedli studii na infekčním modelu bez podání smrtelné dávky. Laboratorním zvířatům byla podána nonletální dávka (10^7 CFU) kmene MRSA (USA300-LAC) do ocasní žíly. Za účelem nasimulování realističtějšího klinického scénáře byla léčba zahájena 14 dní po indukci, kdy byl lék ALS-4 infikovaným potkanům podán per os dvakrát denně v dávce 10 mg/kg na jednoho potkana (N=8). Kontrolní skupině byl podán sterilní roztok (N=8). Po 7 dnech léčby přípravkem ALS-4 byla provedena laboratorní vyšetření za účelem zhodnocení funkce ledvin a titru baktérií. U potkanů, kteří užívali ALS-4, došlo ke snížení bakteriálního zatížení orgánu o 99,5 %, z původní hodnoty 63,096±18 CFU/g v kontrolní skupině na 316±49 CFU/g ve skupině léčené molekulou ALS-4, což je statisticky významný výsledek (p=0,01).
V neposlední řadě molekula ALS-4 úspěšně inhibuje tvorbu stafyloxantinu u 11 kmenů zlatého stafylokoka (S. aureus). Z těchto 11 kmenů jich 5 patří mezi methicillin senzitivní (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman, a ATCC29213, přičemž hodnota IC›50 byla 70,5±6nM, 54,4±4nM, 37,7±4nM, 23,7±1nM, respektive 30,02±5nM; 5 mezi methicillin rezistentní (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III a COL, přičemž hodnota IC›50 byla 30,8±5nM, 42,8±6nM, 43,6±5nM, 16,3±8nM, respektive 0,9±1nM; a 1 kmen s citlivostí na vankomycin (VISA): Mu3, přičemž hodnota IC›50 byla 2,6±1nM.
Na základě našeho zkoumání se domníváme, že molekula ALS-4 zvyšuje náchylnost zlatého stafylokoka, včetně MRSA kmenů, k poškození volnými radikály, a to právě díky inhibici tvorby stafyloxantinu. Při testu v peroxidu vodíku došlo po přidání 1,5% roztoku H2O2, k zesílení účinku ALS-4, a to až o 93,5 % z původní hodnoty 61.600±6437 CFU/ml (počet kusů v ml) v neléčené skupině na 4000±230 CFU/ml (počet kusů v ml) ve skupině léčené ALS-4, což je statisticky významné zjištění (p=0,003).
V rámci studie zaměřené na potenciální riziko navození antibiotické rezistence u zlatého stafylokoka při dlouhodobé léčbě ALS-4, byly kmeny USA300-LAC kultivovány za 3 různých podmínek po dobu 10 dnů. V první skupině byly do živného média přidány léčebné dávky ALS-4 v množství 1 ?M, v pozitivní kontrolní skupině byla do živného média přidána antibiotika klindamycin v dávce 0,12 ?g/mL a erytromycin v dávce 16 ?g/mL erytromycinu ve dnech 1 - 4, přičemž následně byl klindamycin vysazen. Do negativní kontrolní skupiny byl do živného média přidán preparát DMSO (dimethylsulfoxid). Za 11 dní byly baktérie sebrány a kultivovány po dobu 16 hodin aby se zjistila minimální inhibiční koncentrace (MIC) klindamycinu. Ukázalo se, že dlouhodobá léčba ALS-4 a DMSO neovlivňuje minimální inhibiční koncentraci klindamycinu (0,12 ?g/mL), zatímco při dlouhodobé léčbě kombinací klindamycin + erytromycin vede rychle k antibiotické rezistenci, což se projevilo vzestupem minimální inhibiční koncentrace (MIC) z 0,12 ?g/mL na více než 5 ?g/mL.
Na základě naší studie se domníváme, že je velmi nepravděpodobné, aby lék ALS-4 spouštěl antibiotickou rezistenci, protože nepůsobí baktericidně. Studie zaměřené na inhibici růstu jsme provedli s několika různými kmeny zlatého stafylokoka a dalšími baktériemi, včetně 3 kmenů MSSA (ATCC29212, SH1000 and HG003), 1 kmene MRSA (USA300), 1 kmene VISA (ATCC700698 Mu3) a 6 různými baktériemi (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis a K. pneumoniae). U všech sledovaných bakteriálních kmenů nevykázal lék ALS-4 ani v nejvyšší koncentraci (250uM) inhibici růstu bakterií. Proto se zdá, že lék ALS-4 nemá žádnou přímou bakteriostatickou ani baktericidní aktivitu na řadu různých druhů baktérií, což podstatně snižuje riziko rozvoje antibiotické rezistence.
Stejně tak jsme zkoumali potenciální vliv na účinnost vankomycinu, který je hlavním způsobem léčby infekcí vyvolaných rezistentními kmeny MRSA a použili jsme ho v kombinaci s přípravkem ALS-4. Do studie bylo zařazeno 8 různých kmenů zlatého stafylokoka (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 a klinický izolát ST239III). Naše výsledky neprokázaly žádný vliv na minimální inhibiční koncentraci vankomycinu při koncentraci ALS-4 pod 25 ?M. Proto se domníváme, že lék ALS-4 nenarušuje účinek vankomycinu.
Kromě toho jsme srovnávali stávající způsoby léčby infekcí způsobených zlatým stafylokokem založenými na antibioticích vankomycin nebo daptomycin, která jsou běžně aplikována nitrožilně (s výjimkou perorálně užívaného vankomycinu v případě léčby průjmových onemocnění vyvolaných bakterií Clostridium difficile a stafylokokové enterokolitidy). Ukazuje se, že tato účinná látka se může na trhu více uplatnit, a to jak v rámci léčby, tak profylaxe.
Informace o toxicitě v souladu se zásadami správné laboratorní praxe (GLP)
Molekula ALS-4 je v současné době zkoumána ve studiích určených pro podání přihlášky nového studijního léčiva (IND) a zatím vykazuje pozitivní bezpečností profil. Jak již bylo uvedeno v naší předchozí tiskové zprávě dne 9. září 2019, molekula ALS-4 nevykazovala žádnou mutagenicitu v in-vitro Amesových testech. Výsledky našich in-vitro testů s mikroskopickými jadérky naznačují, že ALS-4 není genotoxická, což signalizuje nemutagenní charakter tohoto léku. Navíc, výsledky in vitro hERG studie předpovídají nízké riziko, že by lék ALS-4 způsoboval prodloužení QT intervalu na EKG.
Další všeobecné prezentace najdete na webové stránce
http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16
Další technické prezentace najdete na webové stránce
http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d
O společnosti Aptorum Group Limited
Aptorum Group Limited (burzovní index Nasdaq: APM) je farmaceutická společnost, která vyvíjí a uvádí na trh nové léčivé přípravky pro řešení neuspokojených lékařských potřeb. Společnost Aptorum Group vyvíjí nová léčiva na nevyléčitelná onemocnění, infekční, metabolické a další choroby.
Další informace o společnosti Aptorum Group najdete na adrese www.aptorumgroup.com.
Odmítnutí odpovědnosti a výhledová prohlášení
Tato tisková zpráva obsahuje výhledová prohlášení týkající se společnosti Aptorum Group Limited a jejích budoucích očekávání, plánů a vyhlídek ve smyslu novely Zákona o soudních sporech souvisejících s obchodováním s cennými papíry z roku 1995. Za tímto účelem lze všechna zde uvedená prohlášení, která nepředstavují prohlášení o historických skutečnostech, považovat za výhledová prohlášení. V některých případech můžete výhledová prohlášení identifikovat podle výrazů jako "může", "měl by", "očekávání", "plány", "předvídá", "mohl by", "zamýšlí", "cíl", "projekty", "uvažuje", "věří" "odhaduje" "předpovídá" "potenciální" nebo pokračovat", včetně záporů a ostatních gramatických tvarů těchto výrazů a/nebo výrazů podobného významu. Skupina Aptorum Group založila tato výhledová prohlášení, včetně plánovaných časových harmonogramů pro předkládání žádostí a zveřejňování výsledků klinického hodnocení, z velké části na svých současných očekáváních a prognózách budoucích událostí a na trendech, o kterých se domnívá, že by mohly ovlivnit její podnikání, finanční situaci a provozní výsledky. Tato výhledová prohlášení vypovídají pouze k datu vydání této tiskové zprávy a podléhají řadě rizik, nejistot a předpokladů, jako jsou mimo jiné rizika související s ohlášenými správními a organizačními změnami, pokračováním činnosti a dostupnosti klíčových zaměstnanců, rizika týkající se naší schopnosti rozšiřovat sortiment produktů a nabízet další produkty pro další spotřebitelské segmenty, rizika týkající se výsledků vývoje, očekávaných růstových strategií společnosti, trendů a výzev, které ovlivňují podnikání společnosti a našimi očekáváními v oblasti stability našeho dodavatelského řetězce. Podrobnější přehled rizik je uveden ve výroční zprávě společnosti Aptorum Group na formuláři 20-F a v dalších dokumentech, které firma Aptorum Group v budoucnu předloží komisi SEC. V důsledku toho se předpoklady uvedené v takových výhledových prohlášeních mohou změnit. Společnost Aptorum Group nepřebírá žádnou povinnost aktualizovat jakákoli výhledová prohlášení uvedená v této tiskové zprávě v důsledku nových informací, budoucích událostí ani jinak.
________________________________________
1 mBio 2017 8(5): e01224-17
2 Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
3 Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118
Kontaktní informace
Investoři:
Tel: +852 2117 6611
Email: investor.relations@aptorumgroup.com
Média:
Tel: + 852 2117 6611
Email: info@aptorumgroup.com
Zdroj: Aptorum Group Limited
