Masarykovo nádraží vzniklo jako konečná stanice dráhy z Olomouce do Prahy. Tato trať byla součástí významného spojení Vídně s Prahou. Jeho význam ještě vzrostl v roce 1850 po otevření druhé tratě železnice do Lovosic, Drážďan a Berlína. Třetí železniční trať, která byla na nádraží dovedena, pražská spojovací dráha, je v roce 1872 propojila přes nádraží Františka Josefa, dnešní Hlavní nádraží, se Smíchovem. Empírová architektura nádraží s prvky novorenesance a klasicismu se více méně dochovala v nezměněné podobě dodnes.
Nádraží ale nemá jen slavnou minulost, z periferie města se po 170 letech ocitlo v jeho centru a o lukrativní, nezastavěné pozemky je obrovský zájem. V rámci projektu Masaryk Station Development chce zde developer, společnost Penta vybudovat takzvaný Central Business District. Projekt přirovnává k londýnské City. Začít stavět naproti Florentinu, podél ulice Na Florenci chce firma do dvou let.
Součástí budoucnosti nádraží je i jeho minulost. Národní technické muzeum dlouhodobě připravuje pro bývalé dílny Masarykova nádraží stálou expozici Železničního muzea. Návštěvníkům zde bude představen výběr ze sbírky, která čítá téměř 150 kolejových vozidel. „V současnosti probíhají přípravy na vyhlášení architektonické soutěže na projekt budoucího Železničního muzea,“ uvedla Jana Dobisíková z Technického muzea.