Za svůj vznik vděčí císaři Josefu II. a jeho nástupci Leopoldovi II., jak o tom dodnes svědčí nápis na průčelí. Pravidla pro budování všeobecných nemocnic vydal Josef II. v roce 1781. První z nich vznikly ve Vídni v roce 1784, Brně v roce 1786 a Olomouci roku 1787.
Socha císaře Josefa II. na nádvoří Všeobecné fakultní nemocnice.
Informační panel, který připomíná vznik nynější Všeobecné fakultní nemocnice.
V Praze se prostor pro nemocnici našel v málo využité budově novoměstského ústavu šlechtičen u svatých Andělů na Karlově náměstí. Po nákladné přestavbě budova v době otevření nabízela 300 lůžek pro všechny pacienty bez ohledu na jejich stav, náboženství či národnost. Nemajetní Pražané, pokud žili ve městě nejméně deset let a předložili vysvědčení chudoby, měli péči zdarma. Pro platící pacienty byly pokoje první a druhé třídy. Nemocnice se také může chlubit i nejdelší tradicí akademické medicíny, klinická výuka tu funguje už od roku 1791.
V současnosti Všeobecnou fakultní nemocnici tvoří 44 zdravotnických pracovišť - klinik, ústavů a samostatných oddělení. Patří tak k největším nemocnicím nejen v Česku. Má zhruba 1500 lůžek, v roce 2014 hospitalizovala přes 62 tisíc pacientů a poskytla více než 1,360 milionu ambulantních vyšetření.