Plány na vznik nové nemocnice na západě Prahy se objevily už ve druhé polovině 30. let, avšak okupace výstavbu zastavila. Po zabrání českých klinik Němci se ale musel rychle řešit nedostatek nemocničních lůžek, a tak architekti František Čermák a Gustav Paul místo zděných nemocničních pavilonů přišli s myšlenkou provizorních dřevěných staveb.
Až do konce roku 1945 fungovaly domy v Motole jako filiálka vinohradské nemocnice, poté se zařízení osamostatnilo jako státní všeobecná veřejná nemocnice. V roce 1948 byl k nemocnici připojen lupusní ústav (dnešní pavilon infekčních hepatitid), který byl postaven už v roce 1936 a je tak nejstarší zděnou budovou v areálu.
V roce 1958 bylo v tehdejší Městské nemocnici v Motole zřízeno radioizotopové oddělení a záhy přibyla další. Podoba nemocnice se začala výrazně měnit v polovině 60. let, kdy zde začali vězni ve službách podniku Armabeton stavět nový dětský pavilon. Budovaný moderní blok však tehdy spadal pod Dětskou fakultní nemocnici, která sídlila v několika objektech na Karlově a v jeho blízkém okolí. Teprve v lednu 1971 se motolská nemocnice sloučila s fakultní nemocnicí i Fakultou dětského lékařství Univerzity Karlovy, čímž vznikla Fakultní nemocnice Motol, která pod tímto názvem funguje dodnes.
Už v té době patřilo zařízení mezi největší v Evropě – pro dospělé mělo 2750 a pro děti přes 900 lůžek. S tím, jak se dokončoval nový dětský pavilon, se do Motola postupně stěhovala oddělení z centra Prahy.
Dětské kardiocentrum bylo otevřeno v roce 1977, o rok později se přemístily klinika dětské chirurgie a dětská onkologie, u jejíhož zrodu v roce 1974 stál lékař Josef Koutecký a která byla první v Československu. V roce 1978 zahájila v Motole provoz dětská poliklinika a rok nato jako první v zemi také dětská oční klinika. Původní dřevěné domy, sloužící dospělým pacientům, pak nahradil druhý monoblok, jehož základní kámen byl v Motole položen v listopadu 1986 a který dal areálu jeho současnou podobu. Modrá budova byla hotová koncem roku 1996, jako první se do ní přestěhovala gynekologicko-porodnická klinika.
O dekádu později se začala rekonstruovat dětská část, která se během let ocitla v havarijním stavu. Získala nové sály a heliport. Dnes má nemocnice celkem 2189 lůžek (575 dětských), 52 operačních sálů a zaměstnává 5800 lidí (1200 lékařů a 2000 sester). Ročně ošetří přes 900 tisíc pacientů.